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Nouveau en France : Oraverse® et anesthésie des tissus mous

Le congrès de l’ADF 2015 a été plutôt avare en manifestations concernant directement l’anesthésie : le traditionnel atelier de dissection, et quelques communications éparses…
Mais il a été l’occasion de lancer véritablement en France « OraVerse® » par Septodont France.
En 2009, dans un petit article dans l’Information Dentaire, nous avions tenté de faire le point sur ce produit [4]. L’équipe madrilène de Prados-Frutos vient de faire paraître une remarquable analyse systématique et méta-analyse de la littérature parue à ce jour, ne conservant que celles dont le niveau de preuve est correct [13].

Qu’est-ce que OraVerse ?

Il s’agit d’un produit injectable, à base de mésilate de phentolamine, mis au point, pour usage dentaire, dans les années 2000 par une petite entreprise américaine, Novalar et racheté par Septodont en mars 2011. Il a, depuis, été commercialisé en Amérique du Nord, et arrive désormais chez nous.
OraVerse vise, officiellement, à réduire la durée d’engourdissement des tissus mous (l’anesthésie de la lèvre et de la langue et les déficits fonctionnels associés, comme la difficulté à boire ou parler normalement) persistant après des soins dentaires courants réalisés avec une injection sous-muqueuse d’un anesthésique local contenant un vasoconstricteur.
Mais, en aucuns cas, la phentolamine n’est un antidote des anesthésiques locaux.

Quel en est le mode d’action ?

Il n’est pas complètement connu, mais en l’état actuel des connaissances, la phentolamine, un α-bloquant non sélectif s’opposerait à l’action des vasoconstricteurs de nos solutions anesthésiques, et agirait sur la musculature lisse des vaisseaux, entraînant une vasodilatation : d’où, augmentation du flux sanguin, et donc élimination plus rapide de la solution anesthésique, et une diminution espérée de la durée d’anesthésie. Mais, on se pose la question actuellement de savoir si la phentolamine ne bloquerait pas aussi l’action des catécholamines libérées de manière endogène, et donc, si elle n’agirait pas, aussi, avec des solutions anesthésiques sans vasoconstricteurs, puisqu’elle entraîne, de toutes façons, une vasodilatation locale… [9,17,19]

Est-ce que c’est efficace ?

Oui, indiscutablement.
En effet, toutes les études, y compris les plus récentes, montrent une diminution, généralement importante, de la durée d’anesthésie des tissus mous [5,6,8,10,12,13,18].

Oraverse USA
Oraverse USA
Mais les données visuelles (à visée publicitaire) fournies actuellement par Septodont USA, et qui ont été mises à jour en avril 2011, sont tirées seulement de l’étude de Hersh et al. en 2008 (surlignée en jaune dans les tableaux comparatifs) : si elles sont parfaitement exactes en soi, elles ne fournissent que des informations très incomplètes, puisque cinq autres études fort probantes ne sont pas prises en considération. Assez curieusement, ces dernières présentent des résultats globalement moins favorables. Voir les tableaux 1 et 2 ci-dessous.
Par contre, la fiche de données de sécurité de Septodont France tient compte d’un total de 484 patients : mon décompte personnel à partir des six études multicentriques en double aveugle, randomisées et contrôlées [5,6,8,10,12,18] n’en comptabilise que 434, mais je peux me tromper.
TABLEAU 1. Temps moyen nécessaire pour revenir à une sensibilité normale (lèvres supérieure et inférieure cumulées) avec ou sans le mésilate de phentolamine. Modifié à partir des données collectées par Prados-Frutos et al. in JADA octobre 2015. En jaune les données citées par Septodont USA.
AnnéePremier auteurDurée moyenne avec phentolamineDurée moyenne sans phentolamineDifférence en minutesDifférence en pourcentage
2008
Hersh
70
155
80
- 55 %
2008Laviola7015580- 55 %
2008Tavares6013575- 55 %
2011Fowler17021747- 22 %
2012Nourbakhsh
2 groupes
de sujets
50
52
103
88
53
36
- 55 %
- 41 %
2013Elmore739724- 35 %

TABLEAU 2. Temps moyen nécessaire pour revenir à une sensibilité normale avec ou sans le mésilate de phentolamine pour la langue. Modifié à partir des données collectées Prados-Frutos et al. in JADA octobre 2015. En jaune les données citées par Septodont USA.
AnnéePremier auteurDurée moyenne avec phentolamineDurée moyenne sans phentolamineDifférence en minutesDifférence en pourcentage
2008
Hersh
60
125
65
- 52 %
2008Laviola7310531- 30 %
2008Tavares4510156- 56 %
2011Fowler14216927- 16 %
2013Elmore669125- 27 %

Comment l’utiliser et selon quel dosage ?

Dosage

Oraverse Septodont France
Oraverse Septodont France
Le produit se présente sous forme de cartouches injectables semblables aux cartouches d’anesthésie locale dentaire de 1,7 mL, et contiennent 400 microgrammes de mésilate de phentolamine. On injecte au même endroit, par la même technique d’injection, la même quantité de phentolamine que celle qui a été utilisée pour pratiquer l’anesthésie locale (donc selon un ratio 1:1), en respectant un maximum de 2 cartouches pour les adultes et adolescents de 12 ans et plus, et pesant plus de 30 Kg.
Chez l’enfant, c’est un peu plus compliqué :
1/2 cartouche pour les enfants de 6 à 11 ans et pesant de 15 à 30 Kg
1 cartouche pour les patients de 6 à 11 ans et pesant plus de 30 Kg.
Le produit n’est pas recommandé en dessous de 6 ans, et pour un poids inférieur à 15 Kg.

À quel moment faut-il injecter la phentolamine ?

Habituellement son administration se fait à la fin de la séance de soins [19].
Que se passerait-il si, au lieu d’injecter 60 minutes après avoir fait l’anesthésie, on injectait 30 minutes seulement après la réalisation de l’anesthésie, afin de bénéficier plus tôt de la dissipation de l’anesthésie, sans que cela affecte la qualité de l’analgésie jusqu’à la fin du soin envisagé ? Elmore et al. ont montré que l’anesthésie pulpaire se dissipe, elle aussi, rapidement, et qu’il faut donc injecter la phentolamine à la fin du soin [5].

L’usage de la phentolamine peut-il être discuté ? Certes.

Quand ne faut-il pas l’utiliser ?

D’abord, il existe de nombreux soins pour lesquels on peut souhaiter une prolongation de l’effet analgésique de l’anesthésique utilisé : par exemple, lorsqu’on prévoit des suites opératoires douloureuses (chirurgies de dents incluses, etc.)
D’autre part, nous avons déjà vu que la phentolamine était censée n’agir qu’en cas d’anesthésie locale réalisée avec une solution anesthésique comportant un vasoconstricteur : seraient donc exclues de facto du champ d’application de ce produit toutes les anesthésies, locales ou régionales, effectuées sans vasoconstricteurs, quelles que puissent être les raisons de ce choix. Pour les raisons expliquées plus haut, la certitude n’est plus de mise [19].
Par contre, il paraît mal venu d’utiliser la phentolamine pour dissiper les anesthésies pour lesquelles un vasoconstricteur est obligatoirement requis : par exemple lors de soins chirurgicaux où une bonne hémostase locale est recherchée (chirurgie apicale, entre autres) : l’injection de phentolamine lorsqu’on a fait une chirurgie pour laquelle on veut une bonne hémostase pourrait provoquer une hémorragie post opératoire, par la vasodilatation locale assez brutale qu’elle induit.

Le cas des enfants de moins de 6 ans

Enfin, et c’est peut-être son talon d’Achille, OraVerse ne peut pas être injecté à des enfants de moins de 6 ans, ou pesant moins de 15 Kg, selon la FDA ; les données sur la sécurité du produit (mais non son efficacité) ne concernent que les enfants jusqu’à 4 ans et 15 kg de poids. Or ce sont précisément les enfants de moins de 7 ans qui auraient le plus besoin d’OraVerse, car plus l’enfant est jeune, plus il a de risques de blessure des tissus mous après anesthésie locale. Pour preuve, entre autres études : College et al. ont montré que la morsure de la lèvre après un bloc du nerf alvéolaire inférieur s’observe chez les enfants selon les taux suivants : 18 % chez les moins de 4 ans ; 16 % entre 4 et 7 ans; 13 % de 8 à 11 ans ; et 7 % pour les plus de 12 ans [3].
Même type d’observation, pour Adewumi et al, en 2008 [1] : sur 264 enfants 2 à 14 ans recrutés (dont 204 ont participé totalement à l’étude), ils ont noté une paresthésie prolongée au-delà de 3 heures après l’injection pour 40 % des enfants et au-delà de 5 heures pour 11 %. Des blessures des tissus mous ont eu lieu pour 14 % des patients à 3 heures et le nombre de blessures (le plus souvent labiales) était plus élevé parmi les enfants de moins de 7 ans. Ces auteurs concluent que, lors de l’utilisation d’articaïne 4 % avec  1/100 000 d’adrénaline chez des enfants de 2 à 14 ans, l’anesthésie prolongée est l’événement indésirable le plus fréquent, principalement pour les enfants âgés de moins de 7 ans. Un tiers des enfants ressentaient de l’anxiété à cause de l’engourdissement prolongé, et les lésions des tissus mous surviennent essentiellement entre 3 et 7 ans.
Je suppose que le fabricant ne demanderait pas mieux que de pouvoir utiliser la phentolamine chez les enfants les plus jeunes et les plus petits. En fait, réaliser des études spécifiques sur les très jeunes enfants (moins de 7 ans) se révèle très ardu à mettre en place, pour des raisons d’ordre méthodologique et pratique : par exemple, à l’époque où c’était Novalar qui commercialisait OraVerse , la FDA se plaignait : « Novalar n’a pas inclus des renseignements permettant de s’assurer que les tests de palpation des lèvres et de la langue peuvent être convenablement effectués pour une population pédiatrique de moins de 12 ans. On n’a pu déterminer si les enfants pouvaient comprendre les consignes, les questions et réponses. Le grand nombre d’évaluations de l’efficacité qui ont été exclues de l’analyse en raison du manque de compréhension de patients […] suggère que les instruments d’évaluation ne sont pas appropriés pour ce groupe d’âge. » [16] Ceci explique en grande partie pourquoi on a certes des études sur l’innocuité d’OraVerse® chez l’enfant, mais pratiquement rien quant à l’efficacité du produit sur cette population particulière. Imagine-t-on en effet pouvoir faire supporter à un enfant de 3 ou 4 ans, une anesthésie régionale au foramen mandibulaire, suivre ses réactions durant une période pouvant atteindre 4 heures, puis refaire la même chose, injecter OraVerse et suivre à nouveau les réactions, certes pour un temps probablement plus court ? Bon courage !

Quelles sont donc les indications ?

Les indications privilégiées de la phentolamine se limitent pratiquement aux actes d’odontologie conservatrice (préparations sur dents « vivantes » de cavités, pour obturations plastiques, ou pour inlays, onlays, facettes, et préparations périphériques pour couronnes, par exemple) et, à certains actes « non chirurgicaux » de parodontologie (détartrage et surfaçage radiculaire), pour les adultes et les enfants de plus de 6 ans et pesant plus de 15 Kg.

Quid de la femme enceinte ou allaitante et des effets indésirables ?

OraVerse n’a pas été testé chez les femmes enceintes ou allaitantes et n’est donc pas recommandé chez la femme enceinte ; en toute rigueur, il faudrait interrompre l’allaitement en cas d’injection d’OraVerse.
Aux doses utilisées en dentisterie il y a très peu d’effets indésirables, sans gravité, comparables aux groupes témoins dans les essais cliniques: douleur au niveau du site d’injection et en post opératoire, maux de tête et des douleurs à l’ouverture de la mâchoire, sensation de gonflement dans la bouche, légère hypotension, légère augmentation de la pression artérielle. Attention, donc avec les patients porteurs de pathologies cardio-vasculaires graves ou non stabilisées.

Combien cela coûte-t-il ?

80 € la boite de 10 cartouches de 1,7 mL, soit 8 € la cartouche d’OraVerse ; il est clair que le prix de ce conditionnement de 10 cartouches impressionne moins que celui d’un conditionnement de 50 cartouches, qui s’approcherait des 400 € : à comparer utilement, tout de même, aux 32 € d’une boite de 50 cartouches d’anesthésique Septanest, soit 0,64 € par cartouche d’anesthésique. L’antidote coûte donc plus de dix fois plus cher.
Aux USA, c’est environ 76 $ la boite de 10 cartouches, mais on vous propose tout de suite 2 boites pour le prix d’une, ce qui ramène le prix par cartouche à 3,80 $. Il y a sûrement matière à négociation, ici aussi.
Mais force est de reconnaître que l’usage d’OraVerse peut être un moyen de démontrer l’attention portée par le praticien au confort du patient ; d’autre part, les patients et les praticiens qui l’utilisent s’en disent globalement satisfaits.

Est-ce que OraVerse répond à un besoin réel des patients ?

Bien sûr. Selon un rapport du ministère de la santé américain [1], 80 % des patients adultes disent ne pas aimer aller chez le dentiste par crainte de la douleur (ça n’est pas une révélation) et parce qu’ils n’aiment pas les sensations de bouche endormie après les soins. Selon Rafique et al. [14], 86 % des patients ne raffolent pas de l’engourdissement postopératoire lié à une anesthésie dentaire et 14 % le détestent : les patients veulent une anesthésie immédiate et profonde, avec plus de confort après les soins ; ils ne veulent pas se mordre la joue, la langue, la lèvre, et veulent reprendre toutes leurs activités normales, parler, sourire, boire, manger, et avoir une physionomie faciale normale dès la sortie du cabinet dentaire.

Y a-t-il d’autres moyens d’éviter l’apparition, ou de réduire drastiquement l’anesthésie des tissus mous ?

OraVerse est un procédé pharmacologique curatif efficace de l’anesthésie des tissus mous à la suite des anesthésies régionales (par exemple, anesthésie au foramen mandibulaire ou au foramen mentonnier) ou para apicales. On injecte un anesthésique local avec vasoconstricteur, et, pour en accélérer l’élimination, on injecte un autre médicament : d’où une injection supplémentaire (expliquant peut-être les douleurs au point d’injection) et un coût considérablement accru de l’acte anesthésique.
Par ailleurs, les anesthésies intraseptale, intraligamentaire (techniques intra osseuses par destination), ou transcorticale et ostéocentrale (techniques intra osseuses directes), permettent d’adapter au plus juste la durée de l’anesthésie locale dentaire, sans affecter durablement les tissus buccaux environnants ; les techniques intra diploïques (ostéocentrale et transcorticale) autorisent une meilleure maîtrise de la durée, et permettent l’utilisation d’anesthésiques fortement dosés en vasoactif, sans risque de nécrose parodontale. Il s’agit donc de techniques anesthésiques qui se suffisent à elles-mêmes et préviennent l’anesthésie des tissus mous buccaux. Je vous renvoie sur ce point à deux textes précédents, le premier tentant de montrer pourquoi les anesthésies diploïques entraînent peu ou pas d’anesthésie labio-mentonnière, le second relatant la réalité de cette caractéristique en clinique.

Je résume mon avis :

Oraverse est un produit dont l’efficacité et l’innocuité sont bien établies. Mais son champ d’application apparaît relativement étroit, d’autant qu’il n’est pas adapté aux enfants de moins de 6 ans et de moins de 15 Kg, alors qu’ils correspondent exactement à la patientèle qui devrait être visée par ce produit.
En outre, les anesthésies intraosseuses en première intention répondent parfaitement aux exigences d’immédiateté, durée, efficacité et absence ou réduction drastique d’anesthésie indésirable des tissus mous, sans surcoût. Une anesthésie des tissus mous peut survenir en anesthésie intraosseuse, en général de courte durée, le plus souvent inférieure à une heure, de sorte qu’elle disparaît au moment où le patient quitte le cabinet.

  1. L’anesthésie des tissus mous est-elle une de vos préoccupations ?
  2. Et pour vos patients ?
  3. Pensez-vous que Oraverse est susceptible d’entrer dans votre arsenal thérapeutique ?
  4. Malgré ses limitations, et, accessoirement, son prix ?

Bibliographie

  1. Adewumi A,Hall M, Guelmann M, Riley J. The Incidence of Adverse Reactions Following 4% Septocaine (Articaine) in Children. Pediatr Dent. 2008;30:424-8
  2. American Dental Association, 2002 Survey of Dental Practice-Characteristics of Dentists in Private Practice and Their Patients. American Dental Association, Chicago, IL; 2004.
  3. College C, Feigal R,Wandera A, Strange M. Bilateral versus unilateral mandibular block anaesthesia in a pediatric population. Pediatr Dent. 2000;22(6):453–457.
  4. Collier T, Villette A. L’engourdissement des tissus mous est-il une fatalité ? Inform Dent. 2009 ;(39) :2414-8.
  5. Elmore S, Nusstein J, Drum M, Reader A, Beck M, Fowler S. Reversal of pulpal and soft tissue anesthesia by using phentolamine: a prospective randomized, single-blind study. J Endod. 2013;39(4):429-434.
  6. Fowler S, Nusstein J, Drum M, Reader A, Beck M. Reversal of soft-tissue anesthesia in asymptomatic endodontic patients: a preliminary, prospective, randomized, single-blind study. J Endod. 2011; 37(10):1353-1358.
  7. Hersh EV, Lindemeyer RG. Phentolamine mesylate for accelerating recovery from lip and tongue anesthesia. Dent Clin North Am. 2010;54(4): 631-642.
  8. Hersh EV, Moore PA, Papas AS, et al. Reversal of soft-tissue local anesthesia with phentolamine mesylate in adolescents and adults. JADA. 2008;139(8):1080-1093.
  9. Homma Y, Ichinohe T, Kaneko Y. Oral mucosal blood flow, plasma epinephrine and haemodynamic responses after injection of lidocaine with epinephrine during midazolam sedation and isoflurane anesthesia. Br J Anaesth . 1999;82(4):570-574.
  10. Laviola M, McGavin SK, Freer GA, et al. Randomized study of phentolamine mesylate for reversal of local anesthesia. J Dent Res. 2008; 87(7):635-639.
  11. Moore PA, Hersh EV, Papas AS, et al. Pharmacokinetics of lidocaine with epinephrine following local anesthesia reversal with phentolamine mesylate. Anesth Prog. 2008;55(2):40-48.
  12. Nourbakhsh N, Shirani F, Babaei M. Effect of phentolamine mesylate on duration of soft tissue local anesthesia in children. J Res Pharm Pract. 2012;1(2):55-59.
  13. Prados-Frutos JC, Rojo R, González-Serrano J, González-Serrano C, Gilberto Sammartino G, José María Martínez-González JM, Sánchez-Monescillo A. Phentolamine mesylate to reverse oral soft-tissue local anesthesia. A systematic review and meta-analysisJADA. 2015:146(10):751-759.
  14. Rafique S, Fiske J, Banerjee A. Clinical trial of an airabrasion/chemomechanical operative procedure for restorative treatment of dental patients. Caries Res.2003;37(5):360–364.
  15. Rutherford B, Zeller JR, Thake D. Local and systemic toxicity of intraoral submucosal injections of phentolamine mesylate (OraVerse®). Anesth Prog. 2009;56(4):123-127.
  16. Simone A. Clinical review NDA 22-159. OraVerse (phentolamine mesylate). Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Division of Anesthesia, Analgesia and Rheumatology. 15 novembre 2010.
  17. Takahashi Y, Nakano M, Sano K, Kanri T. The effects of epinephrine in local anaesthetics on plasma catecholamine and hemodynamic responses. Odontology 2005;93(1):72-79.
  18. Tavares M, Goodson JM, Studen-Pavlovich D, et al. Reversal of soft-tissue local anesthesia with phentolamine mesylate in pediatric patients. JADA. 2008;139(8):1095-1104 (avec errata dans : JADA. 2008;139(10):1312.
  19. Yagiela JA. What’s new with phentolamine mesylate: a reversal agent for local anaesthesia? SAAD Dig. 2011;27:3-7.

Commentaires

naval

Thierry COLLIER
L’année 2015 étant excellente j’ai fait un maximum d’achats dont la fameuse boite d’OraVerse… en découvrant le prix ! Une manière de payer moins d’impôts et de répondre à la remarque et au regard fait par certains patients sur l’existence ou la persistance de l’anesthésie au moment de se quitter…. J’attends le cas pour le refaire venir sur le fauteuil et lui faire la surprise, certain qu’il ne s’attendra pas à ce que je puisse faire quelque chose. Et cette fois-ci c’est mon regard qui se plongera sur lui. Conscience non avouée patient-praticien !
L’anesthésie des tissus mous n’est pas ma préoccupation principale mais on doit en effet se mettre à la place du patient et aussi de la famille qui le verra revenir avec la bouche de travers. J’ai le souvenir gosse d’avoir vu ma mère ainsi et de m’être, dans le silence, fort inquiété. « Qu’est ce que le dentiste lui avait fait ? »
L’OraVerse fait donc parti de mon arsenal thérapeutique… sans l’avoir utilisé jusqu’à présent ! Avec mes intra-septales et intra-ligamentaires ! Mais si le cas se présente… J’ai ce qu’il faut ! En espérant bien entendu ne pas avoir de complications avec un produit nouveau et là-dessus il faut être prudent. Votre missive Thierry COLLIER arrive au meilleur moment et répond aux différentes interrogations que je me posais. je vous présente mes vœux les meilleurs.

Thierry COLLIER

Merci, Naval, de vos bons vœux : nous sommes tous ravis que l’année 2015 ait été excellente pour vous, et ne pouvons donc que vous souhaiter une année 2016 au moins aussi favorable ! Il nous serait hautement profitable de connaître le fournisseur de votre « équipement optique », muni de verres opportunément colorés, qui vous permettent de voir, à ce point, la vie en rose. Tout au plus pourrait-on soupçonner qu’on vous a hyper-corrigé. Mais, globalement, choix fort judicieux, force est de le reconnaître – avec un zeste de jalousie -, et dont on ne peut que vous féliciter.

Plus sérieusement : votre intervention démontre votre attention au confort de vos patients.
Je pense que vous n’avez pas grand-chose à redouter de l’utilisation de la phentolamine, sur le plan des complications: en effet, à titre d’exemple, dans l’étude de Hersh et al. en 2008 (cette date montre que le produit, s’il est de commercialisation récente, voire tardive, en France, n’est pas nouveau aux USA, où veille la FDA), les effets indésirables étaient similaires entre le groupe Oraverse et le groupe témoin, à l’exception de la douleur au point d’injection (5% avec Oraverse contre 4% pour le groupe témoin).
Bien cordialement à vous.

toto

1- Non, l’anesthésie des tissus mous ne fait pas partie de mes préoccupations grâce à l’usage du Quick-sleeper .
2- La seule exception concerne ces patients qui se plaignent d’encore trop sentir quand l’hémi-face n’est pas un bloc de plomb, parce que c’est cette sensation déjà expérimentée qui leur donne un sentiment de confiance.
3- Oraverse n’entrera donc sans doute pas dans mon armoire à pharmacie avec tous les produits miracle très chers dont on attend la péremption.

toto

1- Non, l’anesthésie des tissus mous ne fait pas partie de mes préoccupations grâce à l’usage du Quick-sleeper .
2- La seule exception concerne ces patients qui se plaignent d’encore trop sentir quand l’hémi-face n’est pas un bloc de plomb, parce que c’est cette sensation déjà expérimentée qui leur donne un sentiment de confiance.
3- Oraverse n’entrera donc sans doute pas dans mon armoire à pharmacie avec tous les produits miracle très chers dont on attend la péremption.

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